El equipo del Dr. Fernández Ruiz confirma el potencial de elevar el tono endocannabinoide como terapia contra la demencia frontotemporal
- Los investigadores/as han puesto de manifiesto la potencialidad como terapia contra la neuropatología inducida por TDP43 del aumento del tono endocannabinoide.
- El estudio ha sido publicado en la prestigiosa revista Journal of Neuroinflammation.
El Dr. JAVIER FERNÁNDEZ RUIZ, Catedrático en la Facultad de Medicina-Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y Responsable del Grupo ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS: DESARROLLO DE TERAPIAS, grupo consolidado de la UCM perteneciente al Área 1 del IRYCIS, y la Dra. EVA DE LAGO, IP de dicho grupo, con la autoría principal de la Dra. IRENE SANTOS-GARCÍA, antiguo contrato iPFIS de la FIBioHRC, han publicado recientemente un trabajo en la prestigiosa revista Journal of Neuroinflammation. En este trabajo también ha participado la Dra. Carmen Rodríguez Cueto, miembro del grupo y al ser un trabajo colaborativo cuenta con co-autores/as de otras Instituciones internacionales como el "Institute of Biomolecular Chemistry, Consiglio Nazionale Delle Ricerche" en Nápoles (Italia), la "Taipei Medical University" de Taiwan, la "Université Laval" en Quebéc City (Canadá) y nacionales como el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).
La demencia frontotemporal (de sus siglas en inglés, FTD) es un grupo heterogéneo de trastornos neurodegenerativos de aparición precoz y progresiva, caracterizados por la degeneración de los lóbulos frontal y temporal, que provoca un deterioro de la cognición, la personalidad, el comportamiento social y el lenguaje. Alrededor del 45% de los casos se caracterizan por la presencia de agregados de la proteína de unión al ARN TDP-43. Los autores/as de este trabajo emplearon un modelo murino de FTD que sobreexpresa esta proteína exclusivamente en la parte anterior del cerebro (bajo el control del promotor de CaMKIIα) y realizaron varios estudios bioquímicos, histológicos y farmacológicos, centrados en el sistema endocannabinoide. Estos ratones presentaban en el día 90 postnatal (PND90) importantes déficits cognitivos, signos de deterioro emocional y desinhibición del comportamiento social, signos que también aparecen en los pacientes y que, en la mayoría de los casos se mantuvieron durante el primer año de vida de estos animales. La actividad motora era aparentemente normal, pero los ratones FTD presentaban una mayor mortalidad. El análisis de sus imágenes por resonancia magnética y su evaluación histopatológica ex vivo demostraron cambios compatibles con la atrofia y eventos infamatorios, tanto en estructuras corticales (corteza prefrontal medial) como subcorticales (hipocampo) en PND90 y también en PND365. El análisis del sistema endocannabinoide en estos ratones demostró una disminución de la enzima FAAH, que inactiva los endocannabinoides, en la corteza prefrontal y el hipocampo acompañada por modestos aumentos de anandamida y otras N-aciletanolaminas. La potenciación de este incremento en los niveles de anandamida tras la inactivación farmacológica de la FAAH con URB597 dio lugar a una mejora general del comportamiento, en particular del deterioro cognitivo, asociada a la preservación de las neuronas piramidales de la corteza prefrontal medial y de la capa CA1 del hipocampo, y con la reducción de la gliosis en ambas estructuras.
A partir de todo ello los investigadores/as pudieron confirmar el potencial de la elevación del tono endocannabinoide como terapia contra la neuropatología inducida por TDP-43 en la FTD, limitando la reactividad glial, preservando la integridad neuronal y mejorando los déficits cognitivos, emocionales y sociales.
Nuestra más sincera enhorabuena al equipo del Dr. Javier Fernández Ruiz. Los éxitos de nuestros investigadores e investigadoras nos llenan de orgullo y nos hacen grandes.
Irene Santos‑García, Carmen Rodríguez‑Cueto, Patricia Villegas, Fabiana Piscitelli, Anna Lauritano, Che‑Kun J. Shen, Vincenzo Di Marzo, Javier Fernández‑Ruiz, and Eva de Lago. Preclinical investigation in FAAH inhibition as a neuroprotective therapy for frontotemporal dementia using TDP-43 transgenic male mice. J Neuroinflammation. 2023 May 6;20(1):108. doi: 10.1186/s12974-023-02792-z. PMID: 37149645
