Investigadores del IRYCIS participan en una investigación pionera en la identificación de las funciones del gen FAT1 publicada en la revista NATURE

"A pesar de la lógica cautela que hay que tener desde la demostración básica hasta la aplicación clínica en toda investigación. En este trabajo se relacionan las mutaciones en el gen FAT1 con la resistencia a ciertos tratamientos que actualmente se están realizando. Parece un punto de estudio inicial para valorar qué pacientes se podrían beneficiar de según qué fármaco". Dr. Ríos Buceta

Los Dres. LUIS RÍOS BUCETA y PEDRO JAÉN, Adjunto y Jefe de Servicio del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Ramón y Cajal, e integrante y responsable del Grupo Dermatología Experimental y Biología Cutánea del IRYCIS, participan en una fructífera colaboración entre distintos grupos de investigación y departamentos clínicos de Bélgica, Francia y España, liderados desde la Universidad Libre de Bruselas (ULB) por el Dr. Cédric Blanpain, Premio Francqui-Collen 2020, publicados recientemente en la prestigiosa revista Nature. En esta pionera investigación se identifican, por primera vez, las funciones del gen FAT1, uno de los genes más frecuentemente mutados en cáncer. Los investigadores han descubierto que las mutaciones en este gen promueven características invasivas del tumor, metástasis y resistencia a tratamientos usados en pacientes con cáncer. Además, identifican una nueva terapia para los tumores con mutaciones en FAT1.

Las metástasis, diseminación de las células tumorales a distancia, es la principal causa de mortalidad en los pacientes con cáncer. Para que las metástasis se produzcan, las células tumorales deben separarse del tumor primario, llegar al torrente circulatorio, abandonar dicho torrente, colonizar los órganos y formar metástasis. La transición epiteliomesénquima (EMT), proceso en el que las células epiteliales se desprenden de sus células vecinas y adquieren propiedades migratorias e invasoras, es importante para iniciar la cascada metastásica. Sin embargo, el papel de las mutaciones genéticas en la regulación de EMT se desconoce. FAT1 se encuentra entre los genes conductores más mutados en una amplia gama de cánceres humanos. Las mutaciones que se encuentran en este gen producen su pérdida de función, lo que sugiere que FAT1 actúa como gen supresor de tumores, previniendo el desarrollo del cáncer. Sin embargo, y a pesar de la alta frecuencia de mutaciones en FAT1, su papel en el cáncer es poco conocido.

En este estudio se ha demostrado, por primera vez, que la pérdida de función de FAT1, promueve la EMT, las características invasivas y las metástasis en el carcinoma de células escamosas de la piel, segundo cáncer más frecuente en los seres humanos, en el cáncer de pulmón, el más mortal, y en los tumores de cabeza y cuello. Para evaluar el papel del gen FAT1 en el cáncer se utilizaron modelos genéticos de última generación de cánceres de piel y de pulmón, así como tumores humanos de piel, pulmón y tumores de cabeza y cuello. Los autores descubrieron que la pérdida de función de este gen promueve el fenotipo híbrido EMT, caracterizado por la co-expresión de genes epiteliales y mesenquimales en las células tumorales. Asimismo, demostraron que este estado híbrido EMT producido tras la pérdida de función del FAT1, promueve las metástasis y se asocia con un pronóstico desfavorable en pacientes con cáncer de pulmón. "Fue particularmente emocionante descubrir que las mutaciones en un solo gen, FAT1, promueven el estado híbrido de EMT, que conduce a la metástasis y se asocia con un mal pronóstico en pacientes con cáncer" comenta la Dra. Ievgenia Pastushenko (ULB), autora principal del estudio. Utilizando diferentes estudios moleculares, los autores descifraron los mecanismos por los cuales las mutaciones en FAT1 promueven el estado híbrido de EMT. "La identificación de los mecanismos que promueven este estado tumoral altamente metastásico, nos permitió identificar resistencias y sensibilidades terapéuticas. Hemos descubierto que los cánceres con mutaciones en FAT1 son altamente resistentes a los medicamentos, incluyendo inhibidores de EGFR (factor de crecimiento epidérmico), que son utilizados para el tratamiento de pacientes con carcinomas metastásicos. Y, lo más interesante, es que fuimos capaces de identificar que los cánceres con mutaciones en FAT1 son sensibles a otros medicamentos, como los inhibidores de la kinasa SRC, que actualmente sólo se utilizan en tumores hematológicos", comenta el Profesor Blanpain.

Ievgenia Pastushenko, et al. Fat1 deletion promotes hybrid EMT state, tumour stemness and metastasis. Nature. 2020 Dec 16. doi: 10.1038/s41586-020-03046-1. PMID: 33328637.